Estudos em São Carlos apontam que resistência a medicamentos compromete avanços no combate à Covid-19

Investigação incide sobre ação das variantes da protease

Desde 2016 que os laboratórios do CIBFar, um Cepid da Fapesp alocado no Instituto de Física de São Carlos (IFSC/USP) sob a coordenação do Prof. Glaucius Oliva, desenvolvem um trabalho ativo voltado ao desenvolvimento de novos medicamentos para o combate a diversos vírus, com uma atuação intensa que foi concentrada no desenvolvimento de candidatos antivirais para o vírus Zika até o ano de 2020, ano em que todos os esforços passaram a estar concentrados no combate à pandemia da Covid-19. Uma vez mais, o CIBFar tomou a frente científica com o objetivo de encontrar novos fármacos para o tratamento dessa doença.

Em um desses projetos, liderado pelo pesquisador André Schützer de Godoy, o CIBFar tem buscado compreender como funcionam as proteases virais, que são fundamentais para o ciclo do vírus. Desde 2020 que a equipe do CIBFar tem obtido bastante sucesso nas pesquisas nessa área, sendo que em 2021, entre outros estudos que foram feitos, emergiu o primeiro trabalho utilizando o Sincrotron brasileiro, o SIRIUS (https://revistapesquisa.fapesp.br/foi-uma-honra-sermos-os-primeiros-usuarios-externos-do-sirius/). Agora, o grupo tenta entender como novos medicamentos desenvolvidos contra esses alvos afetam as proteases em um nível estrutural, e também tentar entender como variantes do Coronavírus que já estão em circulação podem comprometer a eficácia desses medicamentos.

O QUE É A PROTEASE E COMO ELA AGE

O coronavírus é usualmente conhecido pela imagem de uma esfera coberta por espinhas (as chamadas Spikes). De fato, essa imagem mais não é do que uma espécie de envelope que contém no seu interior o material genético do vírus. “Quando esse vírus chega nas células e após as Spikes reconhecerem os receptores, ele “joga” esse material genético dentro delas, sequestrando toda a “maquinaria celular”. Esse material produz algumas proteínas que são essenciais para a sobrevivência e disseminação do vírus pelo organismo, sendo que dentre essas proteínas está a protease. Essa é a proteína que se transformou em um alvo óbvio para o desenvolvimento de novos medicamentos contra a doença, como os dois medicamentos aqui estudados”, pontua André Godoy.

NOVOS MEDICAMENTOS E A AMEAÇA DAS VARIANTES DA PROTEASE

O “Paxlovid” e o “Ensitrelvir” foram os dois medicamentos lançados mundialmente em finais do ano passado para combater a COVID-19. O primeiro, lançado pela Pfizer e já contando com a aprovação do FDA e da ANVISA, e o segundo, desenvolvido pela farmacêutica japonesa Shionogi, mas ainda sem aprovação pelas principais agências mundiais, têm como ponto negativo o alto custo para os pacientes. Apesar de diferentes, ambos os fármacos agem no mesmo alvo do vírus - a protease. O trabalho que a equipe desenvolveu foi exatamente sobre o princípio ativo desses dois medicamentos, tendo sua equipe buscado nos bancos de dados genômicos - cerca de 7 milhões de genomas - as variantes que existem dessa protease próximas ao sítio ativo - apenas 16 - produzido cada uma delas em laboratório e verificando como elas se comportam frente aos medicamentos.

DOIS MEDICAMENTOS CONCENTRADOS EM UM SÓ

“Nesta pesquisa encontramos duas coisas muito interessantes. A primeira foi que algumas dessas variantes já em circulação parecem ser resistentes a um desses medicamentos, ou seja, podem comprometer a eficácia no tratamento da Covid-19 por meio da geração de resistência. Além disso, observamos que uma mesma variante não parece ser resistente a ambos os medicamentos. Em virtude de os dois fármacos serem ligeiramente diferentes do ponto de vista estrutural - e aqui falamos do aspecto químico – esses dados podem indicar que a combinação dos dois fármacos possa ser um boa maneira de evitar resistência”, sublinha o pesquisador acrescentando ainda que a caracterização estrutural dessas variantes foi realizada através de cristalografia de raios-x, onde se utilizou novamente o SIRIUS para esse fim. Dessa forma, a equipe de André Godoy conseguiu resolver as questões relacionadas com as sete principais variantes que mostravam resistência aos medicamentos, sendo que isso permitiu compreender em um nível molecular o que provocava a resistência.

O pesquisador do CIBFar admite que este é um trabalho bastante importante, sublinhando a forte parceria que foi feita com o Sirius e cujos resultados foram obtidos há cerca de seis meses. Em termos clínicos e através deste trabalho, Andre Godoy acredita que se abrem portas para que, no futuro, se possam realizar estudos e pesquisas que promovam a combinação destes dois medicamentos - ou de outros com as mesmas características - em um só, de forma que se evite a formação de linhagens resistentes. “O CIBFar vai permanecer muito atento a estas variantes resistentes de protease, embora elas não constituam uma preocupação ou ameaça em larga escala, por enquanto”, conclui o pesquisador. (Rui Sintra)

CONFIRA AQUI O ARTIGO CIENTIFICO - https://www.jbc.org/article/S0021-9258(23)00136-9/fulltext#secsectitle0065